Estrutura da Tirzepatida

Sequência de aminoácidos:  YE-Aib-GTFTSDYSI-Aib-LDKIAQ  ^{(ácido graxo C20)}  AFVQWLIAGGPSSGAPPPS
  Nota:  Aib é um aminoácido não codificado (não proteinogênico) – H ₂ H-C(CH ₃ ) ₂ ^- COOH
Fórmula Molecular:  C ₂₂₅ H ₃₄₈ N ₄₈ O ₆₈
Peso molecular:  4813,527 g/mol
PubChem CID:  156588324
Número CAS:  2023788-19-2
Sinônimos:  P1206, LY3298176

Fonte: PubChem See More

O que a Tirzepatida faz?

Simplificando, Tirzepatide aumenta a liberação de insulina do pâncreas, resultando em melhor controle da glicose. A pesquisa mostra que, em indivíduos com diabetes tipo 2, Tirzepatide diminui os níveis de hemoglobina A1c (HbA1c) em 2,4% após seis meses.

 O peptídeo também parece ajudar na perda de peso, mostrando uma relação dose-dependente e ajudando os indivíduos a perder até 11 kg (25 lbs) em seis meses [1], [2].

Não é apenas que a Tirzepatide aumenta a liberação de insulina. A pesquisa sugere que o peptídeo realmente melhora a função das células beta pancreáticas, as células que produzem e liberam insulina. Estudos sugerem que o Tirzepatide pode realmente tornar as células beta mais eficazes no processamento da insulina, o que leva não apenas ao aumento dos níveis de insulina na corrente sanguínea, mas também à diminuição do estresse nas próprias células beta. Isso pode, por sua vez, ajudar a retardar a natureza progressiva do diabetes tipo 2.

A pesquisa mostra que Tirzepatide não apenas aumenta os níveis de insulina aleatoriamente. Parece fazê-lo apenas em resposta ao aumento dos níveis de glicose no sangue. 

Durante o jejum, Tirzepatide realmente diminui os níveis de insulina e, portanto, ajuda a aumentar a sensibilidade à insulina ao longo do tempo.

 Também diminui os níveis de glucagon em jejum, que supostamente exacerbam a hiperglicemia por interferir no metabolismo hepático da glicose. No geral, essas mudanças são uma grande parte do motivo pelo qual o Tirzepatide tem um efeito profundo na glicose e, em última análise, nos níveis de HbA1c [3].

Como funciona a Tirzepatida?

A tirzepatida é um agonista duplo do receptor do polipeptídeo inibitório gástrico e do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon. 

A ação nesses receptores parece ter efeitos sinérgicos que tornam o Tirzepatide mais eficaz do que os agonistas estritos de GLP-1 já aprovados para o tratamento do diabetes tipo 2. A afinidade de Tirzepatide para o receptor GIP é maior do que sua afinidade para o receptor GLP-1.

O polipeptídeo inibidor gástrico, também conhecido como polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose, é sintetizado naturalmente no intestino delgado. 

Este polipeptídeo se liga ao receptor GIP para inibir a secreção de ácido gástrico e a liberação de gastrina enquanto estimula a liberação de insulina. Esta última é a principal função do GIP-R e é a principal razão pela qual os níveis de insulina aumentam após uma refeição.

Os receptores do peptídeo-1 semelhantes ao glucagon são encontrados nas células beta, bem como nos neurônios do cérebro. 

Como o GIP-R, a estimulação do GLP-1R estimula a liberação de insulina. Os agonistas naturais incluem glucagon e GLP1, mas também foi demonstrado que ele se liga a quase uma dúzia de agonistas sintéticos, incluindo dulaglutida, lítio e oxintomodulina. 

A ativação do GLP-1R aumenta tanto a síntese quanto a liberação de insulina, fatores que o tornaram um alvo desejável no desenvolvimento de medicamentos. No cérebro, a estimulação do GLP-1R diminui o apetite.

Curiosamente, a estimulação de GLP-1R parece aumentar a densidade de células beta no pâncreas. A estimulação do GLP-1R aumenta a expressão do gene anti-apoptótico bcl-2 enquanto reduz a expressão dos genes pró-apoptóticos bax e caspase-3. Isso leva a uma maior sobrevivência das células beta e, em última análise, ao aumento dos níveis de insulina [4].

A combinação de atividade de GIPR e GLP-1R é o que dá ao Tirzepatide uma vantagem sobre os agonistas estritos de GLP-1R. A pesquisa mostra que Tirzepatide age de forma idêntica ao GIP no GIPR, mas favorece a produção de cAMP sobre o recrutamento de β-arrestina quando atua no GLP-1R. 

Esses detalhes podem parecer esotéricos até certo ponto, mas essa diferença na atividade do GLP-1 endógeno parece causar a ativação do GLP-1R sem aumentar a internalização fisiológica do receptor. 

O resultado líquido é a atividade aumentada de GLP-1R com Tirzepatide em comparação com GLP-1 endógeno, bem como outros agonistas sintéticos de GLP-1R [5]. Essas pequenas alterações significam que o Tirzepatide aumenta drasticamente a secreção de insulina, promove a sensação de saciedade e reduz a inflamação no tecido adiposo. Esses efeitos combinados o tornam um peptídeo antidiabético altamente eficaz.

Finalmente, Tirzepatide parece alterar os níveis de adiponectina, elevando os níveis gerais do peptídeo de queima de gordura. Níveis aumentados de adiponectina reduzem a diferenciação das células adiposas e aumentam o gasto de energia, tornando as mitocôndrias mais ineficientes.

 Um baixo nível desse hormônio peptídico tem sido implicado em doenças como diabetes tipo 2, aterosclerose e doença hepática gordurosa não alcoólica [6]. Vale a pena notar que os níveis elevados de adiponectina elevam a sensibilidade à insulina, então parece que o Tirzepatide modula a sensibilidade à insulina através de vários mecanismos.

Tirzepatide e fome

Pesquisas mostram que Tirzepatide retarda o esvaziamento gástrico durante as primeiras fases de sua administração, mas que o efeito diminui com o tempo como resultado da taquifilaxia [7].

 Esses efeitos são semelhantes aos observados com agonistas puros de GLP-1R, indicando que essa ação de Tirzepatide é quase completamente controlada por sua atividade de GLP-1 e não por sua atividade de GIP.

Parece que os efeitos de Tirzepatide no esvaziamento gástrico podem ser prolongados se o peptídeo for tomado em dose baixa por quatro semanas e depois a dose for aumentada. Isso também ajuda a mitigar os efeitos colaterais causados ​​pelo peptídeo e cria uma verdadeira vantagem para os pacientes. 

O esvaziamento gástrico retardado pode ajudar a aumentar a sensação de saciedade e reduzir a fome, bem como os desejos de comida. Combinado com os efeitos que o Tirzepatide tem nos níveis de glicose, isso pode realmente ajudar a alterar os padrões alimentares a longo prazo.

Tirzepatida e Peso

Conforme observado acima, o uso de Tirzepatide está associado a uma perda de peso substancial em um intervalo de tempo de seis meses. Uma comparação do Tirzepatide com outros análogos do GLP-1, como o degludoc, indica uma diferença marcante. Enquanto o Tirzepatide causa uma diminuição do peso dependente da dose ao longo do tempo, o degludoc e outros agonistas do GLP-1R causam ganho de peso [12].

Parece que o agonismo do GIP causado pelo Tirzepatide é o responsável pelos efeitos de longo prazo do peptídeo sobre o peso. O GIP parece afetar diretamente a sensibilidade à insulina dos adipócitos, que é provavelmente o mecanismo pelo qual o Tirzepatide afeta os níveis de adiponectina.

 Em suma, Tirzepatide ativa os receptores GIP nas células de gordura, o que leva a um aumento da sensibilidade à insulina. Isso, por sua vez, leva a uma redução da inflamação adiposa, bem como a um aumento dos níveis de adiponectina e dos benefícios associados. Esta não é a imagem completa, no entanto.

A pesquisa mostra que a sinalização GIP no sistema nervoso central regula os centros de alimentação hipotalâmicos, levando à diminuição da ingestão de alimentos e ao melhor manuseio da glicose.

 Isso, por sua vez, leva à diminuição do peso corporal [13]. Assim, parece que o Tirzepatide afeta o peso via sinalização de adiponectina diretamente no tecido adiposo e via alterações do SNC que reduzem os níveis de fome via sinalização GIPR no cérebro.

Fonte:  Science Direct

Tirzepatida e o Coração

Como observado, Tirzepatide altera os níveis de adiponectina. A baixa adiponectina tem sido associada à aterosclerose, obesidade e doenças cardíacas, enquanto o aumento dos níveis de adiponectina tem sido associado à diminuição do risco de todas essas coisas. 

Pesquisas em humanos com diabetes tipo 2 mostraram que o Tirzepatide melhora os biomarcadores de lipoproteínas, diminuindo os níveis de triglicerídeos, apoC-III e um punhado de outras lipoproteínas [8]. Combinados, esses efeitos significam risco reduzido de doença cardíaca como resultado provável da diminuição da adiposidade. 

A pesquisa mostra que o aumento dos níveis de adiponectina aumenta os níveis de HDL enquanto diminui os níveis de triglicerídeos, ambos associados a um menor risco de doença cardíaca. 

O hormônio peptídeo parece ir mais longe, porém, reduzindo os receptores scavenger nos macrófagos e aumentando os níveis de efluxo de colesterol para proteger fortemente contra a aterosclerose. Os aumentos nos níveis de adiponectina têm sido associados à melhoria da nutrição, exercícios e ao uso de certos medicamentos hipolipemiantes [9]. Parece que Tirzepatide tem efeitos benéficos semelhantes.

A pesquisa mostra que o GLP-1 é importante tanto na regulação direta de fatores de risco cardiovascular, como hipertensão, dislipidemia e obesidade, quanto na regulação indireta de fatores de risco, como inflamação e disfunção das células endoteliais [10]. Os primeiros efeitos são discutidos acima e abaixo em relação à adiponectina. 

Os efeitos na inflamação e na função endotelial, no entanto, parecem ser mediados mais diretamente.

No caso da função endotelial, a sinalização do GLP-1 demonstrou induzir o relaxamento dos vasos sanguíneos, levando à diminuição da pressão sanguínea e aumento da perfusão dos órgãos terminais. 

Esse efeito parece resultar do aumento da expressão da eNOS, enzima que gera óxido nítrico e induz relaxamento vascular. Curiosamente, esses efeitos parecem ser aumentados no cenário de doença cardiovascular e diabetes preexistentes [10].

Claro, é bem conhecido que a inflamação está diretamente correlacionada com a aterosclerose. 

Os detalhes ainda estão sendo elaborados, mas a sinalização do GLP-1 parece diminuir a inflamação por meio de vários mecanismos, incluindo redução da sinalização de NF-κB, diminuição da atividade de MMP-9, inibição da síntese de citocinas inflamatórias e diminuição da atividade inflamatória de macrófagos. 

Além disso, esses efeitos parecem durar até três meses após uma dose única de um agonista de GLP-1R como o Tirzepatide [10]. 

Tirzepatide está passando por um ensaio clínico para avaliar melhor seus efeitos a médio prazo em indivíduos com insuficiência cardíaca [11].

Resumo da Tirzepatida

A tirzepatida é um derivado sintético do polipeptídeo inibidor gástrico (GIP) que também possui funcionalidade simultânea de peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). 

Esta combinação permite que Tirzepatide reduza os níveis de glicose no sangue, aumente a sensibilidade à insulina, aumente a sensação de saciedade e acelere a perda de peso. Tirzepatide foi desenvolvido para combater o diabetes tipo 2, mas também demonstrou proteger o sistema cardiovascular e atuar como um potente agente de perda de peso.

Autor do artigo

A literatura acima foi pesquisada, editada e organizada pelo Dr. E. Logan, MD. O Dr. E. Logan tem doutorado pela Escola de Medicina da Case Western Reserve University e bacharelado em biologia molecular.

Autor de Revista Científica

Dr. Kyle Sloopé Consultor de Pesquisa na Divisão de Descoberta Endócrina dos Laboratórios de Pesquisa Lilly da Eli Lilly and Company em Indianápolis. Ele recebeu um B.Sc. em biologia pela Universidade de Indiana, um M.Sc. em biotecnologia da Northwestern University, e o Ph.D. em biologia molecular e bioquímica pela Purdue University. 

A pesquisa do Dr. Sloop investiga os mecanismos moleculares que controlam a homeostase da glicose, incluindo a secreção e ação da insulina, com foco em novos alvos terapêuticos para doenças metabólicas. 

Ele lidera equipes interdisciplinares no esforço inicial de descoberta de medicamentos, formou parcerias de aliança com empresas externas especializadas em tecnologias facilitadoras e atualmente estabeleceu colaborações de pesquisa básica com investigadores internacionais para explorar mecanismos de estudos de ação para alvos de alto valor, incluindo as áreas de alosterismo GPCR, sinalização de viés de ligante e interação proteína-proteína. 

Anteriormente, ele atuou no Comitê de Assuntos de Pesquisa da Sociedade Endócrina e como professor do Workshop de Investigadores Iniciais e do Fórum de Carreira Inicial da Sociedade.

Dr. Kyle Sloop está sendo referenciado como um dos principais cientistas envolvidos na pesquisa e desenvolvimento do Cardiogen. 

De forma alguma este médico/cientista está endossando ou defendendo a compra, venda ou uso deste produto por qualquer motivo. Não há afiliação ou relacionamento, implícito ou não, entre a Biotech e este médico. O objetivo de citar o médico é reconhecer, reconhecer e creditar o esforço exaustivo de pesquisa e desenvolvimento realizado pelos cientistas que estudam esse peptídeo. Dr. Kyle Sloop  está listado nas citações referenciadas. 

Citações referenciadas